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腸道中的這個菌竟會導致DNA斷裂

2020-04-05 來源: 人民網

  癌癥的病因多種多樣,比如抽進去的煙、喝下去的酒、曬的太陽,都會悄悄在細胞的DNA上動點手腳,造成基因突變,一不小心就突變成癌細胞了。

  但要是一個癌癥患者既抽煙又喝酒,生活方式還不健康,這些因素對他患癌都有多少責任?怎么才能找到讓他患癌的真兇?這就要看腫瘤中的突變模式了。不管是煙、酒、紫外線,還是含馬兜鈴酸等有致癌風險的藥物,都有著自己特定的突變模式,在腫瘤的基因組中留下“指紋”。

  近日,荷蘭皇家藝術與科學學院的Cayetano Pleguezuelos-Manzano和Hans Clevers等使用類器官繪制了基因毒性大腸桿菌導致癌癥的兩種基因突變特征。在結腸癌的驅動突變中,大約有2.4%符合這兩種特征。這一研究發表在Nature上[1]。

  癌癥的眾多致病因素里,微生物是十分重要的一類。不久前就有研究指出,全球癌癥中,有13%來自各種傳染性的致病微生物。而其中一些致癌的微生物,比如幽門螺桿菌,在人群中的分布還十分廣泛。

  不過這些微生物的致癌性,大多只有一些相關性的證據,要給他們定罪還是差了點。這次,研究人員破解了一種跟結腸癌密切相關的微生物——基因毒性大腸桿菌——在細胞DNA中留下的“指紋”,找到了它們導致癌癥的切實證據。

  基因毒性大腸桿菌的存在十分廣泛。據統計,20%的健康人都攜帶有基因毒性大腸桿菌,而在炎癥性腸病和結腸癌患者中,這一比例就更高了,分布達到了40%和60%。

  這種大腸桿菌,基因組里含有clb基因簇(也叫pks基因簇),可以合成基因毒性物質colibactin。研究顯示,colibactin可以在哺乳動物細胞中形成colibactin-腺嘌呤加合物[5],引起鏈間交聯(ICL)和雙鏈斷裂(DSB)[6]。

  研究人員把基因毒性大腸桿菌與人類腸道類器官放在一起,進行了聯合培養,同時使用敲除了clb基因簇,不能產生colibactin的大腸桿菌作為對照。研究所用的類器官,最初都來自同一個細胞,保證了基因的同源性。

  在共培養三天后,兩個類器官看上去都生長良好,差異不大。不過與基因毒性大腸桿菌共培養的類器官里,已經可以發現雙鏈斷裂和鏈間交聯等DNA損傷了。共培養5個月后,研究人員從最初的兩個類器官上提取細胞,建立亞克隆類器官,并進行了全基因組測序。

  通過對比兩組培養物的測序結果,研究人員發現,基因毒性的大腸桿菌顯著增加了單堿基替換突變,而且主要發生T→N的替換,被替換的T大多是ATA、ATT或TTT序列里中間的那個T。這一基因突變特征被研究人員稱為pks特異性的單堿基替換特征(SBS-pks)。

  此外,研究人員還發現了一種pks特異性的插入缺失特征(ID-pks)——連續的T堿基中丟失一個T。

  對突變位點附近更大范圍的分析發現,SBS-pks突變位點上游3bp處經常是A,而ID-pks上游也存在A堿基的富集。

  接下來,研究人員在荷蘭3668例實體瘤患者的腫瘤全基因組數據中,檢測了SBS-pks和ID-pks的存在。相比于其它腫瘤,結腸癌中的SBS-pks和ID-pks明顯更多,而且SBS-pks和ID-pks的存在明顯正相關。

  而在十萬人基因組計劃中的2208名結腸癌患者中,研究人員發現,5.0%的患者腫瘤中富含SBS-pks,4.4%的患者腫瘤富含ID-pks,2.0%的患者富含SBS-pks和ID-pks

  研究人員還在匯集了7個結腸癌隊列的IntOGen數據集[7]里分析了腫瘤驅動突變中的colibactin引起的突變。在總共4712個癌癥驅動突變中,2.4%與colibactin引起的突變特征相吻合。而結腸癌里最常突變的APC基因里,更是有5.3%的突變與colibactin引起的突變相吻合。

  IntOGen數據集中,APC基因上符合SBS-pks和ID-pks的突變

  這下,可算是找到基因毒性大腸桿菌導致癌癥的切實證據了。

  在此前一項研究中[8],有人曾經發現,一種可以改善腸道慢性炎癥的益生大腸桿菌Nissle 1917,它的益生菌活性同樣依賴于clb這個會產生基因毒性的基因簇。研究人員計劃下一步在使用這種益生菌的人群中,檢測SBS-pks和ID-pks,進一步證明基因毒性的大腸桿菌會產生具有這些特征的基因突變。

 
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